Flamboyan


Mengapa resistensi obat mudah berevolusi tetapi resistensi vaksin tidak?

Meskipun penggantian serotipe adalah bentuk evolusi, dan pertimbangan penting dalam populasi inang yang divaksinasi, proses ini mungkin lebih baik dijelaskan oleh faktor ekologi murni dan dengan demikian menjamin eksplorasi terpisah. Fokus ini tidak termasuk kasus 'pengganti serotipe varian-umum' di mana strain patogen yang sebelumnya diamati tetapi sengaja tidak ditargetkan oleh vaksin meningkat dalam frekuensi setelah onset vaksinasi. Untuk menarik analogi dengan obat-obatan, penggantian serotipe mirip dengan infeksi oportunistik seperti Clostridium difficile muncul setelah obat digunakan untuk mengobati patogen yang berbeda. Itu tidak diragukan merupakan fenomena penting, tetapi berbeda dari evolusi perlawanan karena intervensi masih efektif terhadap target yang dituju. Perhatikan bahwa kami membatasi diskusi kami untuk perubahan evolusioner yang dihasilkan baik dari mutasi atau dari amplifikasi varian yang sangat langka. Frank & Bush menunjukkan bahwa antigen virus campak mungkin sangat dibatasi oleh seleksi alam, tetapi dalam makalah yang sama mereka juga menunjukkan bahwa kendala evolusi adalah lemah untuk antigen virus influenza, menunjukkan bahwa sementara kendala antigenik mungkin menjadi milik virus campak, itu bukan properti yang melekat pada target vaksin.McLean mengamati bahwa vaksin melawan penyakit masa kanak-kanak seperti campak, polio dan cacar meniru kekebalan alami yang gagal dihindari oleh evolusi pathogen meskipun seleksi ketat setidaknya selama ribuan tahun. Obat-obatan antimikroba juga secara luas cross reaktif dalam arti bahwa mereka juga membunuh berbagai jenis strain, namun resistensi obat siap berevolusi. Dia berpendapat bahwa kekebalan alami dan vaksin yang diinduksi terhadap penyakit ini kuat untuk evolusi patogen karena mereka 'secara luas cross reaktif'. Kami hanya mengetahui satu upaya untuk menemukan penjelasan umum mengapa resistensi vaksin jarang terjadi. Kami berpendapat bahwa dua fitur utama dari vaksin memiliki efek sinergis yang besar pada tingkat di mana resistensi muncul dan kemudian menyebar, tetapi sejauh yang kami ketahui , argumen kami tidak pernah muncul secara keseluruhan. Di sini kami berpendapat bahwa vaksin kurang rentan terhadap evolusi patogen daripada obat antimikroba karena perbedaan dalam cara kerja obat dan vaksin. Biasanya, relatif sedikit virion patogen atau sel membentuk infeksi, tetapi kemudian, sebagai hasil replikasi, populasi balon ke angka yang sangat besar. terkait dengan penyakit dan infeksi. Untuk sebagian besar penyakit menular, jam hingga hari berlalu antara paparan patogen dan gejala infeksi pada inang.Respon imun protektif yang diberikan oleh vaksin cenderung menjaga populasi patogen dari yang pernah mencapai ukuran besar, mengurangi akumulasi keragaman dan peluang untuk transmisi selanjutnya. Dengan menjaga populasi patogen kecil dan mengurangi transmisi ke depan, berpotensi beberapa orde keragaman kurang besar diinterogasi oleh seleksi kekebalan yang diinduksi vaksin daripada oleh pilihan yang diinduksi oleh obat. Terapi profilaksis, atau penggunaan intervensi yang sedang berlangsung sebelum pemaparan yang diketahui, adalah batas ekstrim dari pengobatan dini. Misalnya, vaksinasi tuberkulosis menekan populasi bakteri puncak ukuran 2-5 lipat dalam model tikus. Logika di balik manfaat manajemen resistensi kombinasi obat dan mosaik memberikan alasan kedua mengapa resistensi vaksin lebih langka daripada resistensi obat. Misalnya, influenza virus dengan mudah berevolusi terhadap antibodi monoklonal in vitro, tetapi evolusi resistensi secara drastis berkurang ketika antibodi monoklonal yang berbeda digunakan secara bersamaan. Pada masing-masing kasus ini, vaksinasi memberikan perlindungan substansial terhadap penyakit, tetapi bahkan sebelum evolusi terjadi, vaksinasi tidak dapat sepenuhnya mencegah kolonisasi patogen, replikasi dan transmisi, menciptakan peluang untuk evolusi patogen. Contoh terbaik dari evolusi resistensi vaksin terjadi pada penyakit Marek, penyakit ayam komersial yang penting yang disebabkan oleh virus penyakit Marek.
Dengan demikian, manfaat situs yang sangat banyak-dari-sasaran-sasaran vaksinasi tidak ada di sini: peristiwa mutasi tunggal mampu menghasilkan resistensi terhadap banyak mekanisme aksi secara bersamaan. Wabah penyakit pada populasi yang divaksinasi ditelusuri ke biotipe baru yang ditandai dengan kurangnya aktivitas sekresi flagela dan fosfolipase. Contoh lain yang didokumentasikan dengan baik tentang resistensi vaksin terjadi pada bakteri Yersinia ruckeri, yang menyebabkan penyakit mulut mulut pada salmon yang dibudidayakan. Ini analog dengan mutasi yang memberikan resistansi silang menghilangkan manfaat terapi kombinasi obat. Satu set perbedaan antara vaksin dan obat berasal dari fakta bahwa efek vaksin dimediasi melalui respon imun pejamu sementara efek obat dimediasi melalui jalur kimia. Keempat, vaksin hanya aktif ketika patogen berada di dalam inang, tetapi obat-obatan dapat tetap aktif di reservoir lingkungan, dan memang lebih lama daripada yang mereka hadapi dengan kekebalan vertebrata. Apakah ini mengurangi kemampuan populasi patogen untuk berevolusi tidak jelas, tetapi resistensi terlihat terhadap obat-obatan seperti solfonamides yang juga bertindak secara tidak langsung. Selain itu, tidak jelas bahwa usia perlombaan senjata memprediksi pihak mana, jika memang demikian, yang akan memenangkannya.Kami berpendapat di atas bahwa ukuran populasi patogen dalam host adalah faktor kunci dalam laju evolusi resistensi, karena vaksin menargetkan populasi patogen ketika mereka adalah perintah besarnya di bawah maksimal. Hal ini karena selama peluncuran strategi vaksinasi yang ditujukan untuk eliminasi patogen endemik, host yang divaksinasi akan sering menghubungi patogen yang menciptakan peluang untuk seleksi pada resistensi. Kekebalan kawanan juga dapat mengurangi ukuran populasi patogen dengan urutan magnitudo, tetapi penurunan ini tidak mungkin memiliki pengaruh yang sama pada tingkat di mana resistensi berevolusi. Efek dari kekebalan kawanan pada munculnya resistensi vaksin karena itu akan memiliki pengaruh yang kecil sampai kemudian menjadi kampanye vaksinasi ketika prevalensi infeksi secara substansial berkurang. Misalnya, kasus pertussis di Massachusetts menurun 2 kali lipat hanya setelah 20 tahun vaksinasi rutin. Perbedaan lain antara obat dan vaksin adalah vaksinasi yang secara tidak langsung mengurangi jumlah total populasi patogen melalui kekebalan kawanan.Jika mereka ada, kami menyarankan bahwa setiap pola seperti itu mungkin secara mekanis dijelaskan oleh argumen utama kami bahwa sifat profilaksis dan multi-target dari vaksin menghambat kemampuan patogen untuk mengembangkan resistansi. Jika mutan resistan sedang dikaburkan oleh proses ini, bagaimanapun, kemampuan netralisasi serum pasca vaksinasi terhadap isolat patogen yang bersirkulasi seharusnya menurun seiring waktu. Bias dalam mengamati resistensi terhadap obat-obatan dan vaksin mungkin juga berkontribusi pada perbedaan tingkat di mana resistensi pertama kali terlihat. Kami prihatin bahwa adaptasi patogen dapat merusak vaksin generasi yang ada dan berikutnya yang menginduksi tanggapan kekebalan pada beberapa situs target dan yang gagal menyediakan kontrol replikasi dan transmisi yang memadai. Memahami mengapa resistensi obat adalah umum dan resistensi vaksin jarang dapat membantu membuat vaksin generasi berikutnya sebagai tahan terhadap pelarian evolusioner sebagai pendahulu mereka. Pelajaran yang didapat mungkin juga memberikan wawasan baru untuk mencegah munculnya resistensi terhadap obat-obatan, imunoterapi kanker dan peptida antimikroba. Kekhawatiran tentang kemanjuran jangka panjang dari obat-obat kemoterapi telah ada bahkan sebelum distribusi massa antibiotik-antibiotik pertama. PERHATIKAN: Kami hanya meminta alamat surel Anda sehingga orang yang Anda rekomendasikan halamannya tahu bahwa Anda ingin mereka melihatnya, dan bahwa ini bukan surat sampah. (source)